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열린창문 출범식 인사말

안녕하십니까 로타리클럽 3620 지구 ‘열린창문 로타랙트’(이하 ‘열린창문’)의 초대 회장을 맡은 오승민입니다. 바쁘신 와중에 열린창문의 출범을 축하해 주시려 이 자리에 참석해 주신 국제 로타리 3620지구 무이 최준호 총재님과 스폰서 클럽인 이화 이종민 회장님, 그리고 모든 내외빈 분들께 감사의 말씀을 드립니다.

로타랙트는 Rotary와 Action의 합성어로 로타리클럽 안에 소속된 봉사모임입니다. 로타랙트는 로타리클럽의 봉사프로그램 중 가장 활발하고 급성장하는 모임 중 하나로, 전세계 155개 국가 및 지역에 8,000개의 클럽이 활동 중에 있습니다. 모든 로타랙트 활동은 지역사회의 물리적, 사회적 필요에 부응하기 위한 회원들의 노력에서부터 출발하며 동시에 우정과 봉사의 틀 안에서 국제이해와 평화를 도모하고 있습니다. 로타랙트는 이런 과정을 통해 이 사회 젊은이들에게 지역사회 봉사활동을 통한 자기개발 및 자아실현의 장을 제공하며 더 나아가 미래의 로타리클럽의 예비구성원으로서 사회적 책임감 고취 및 지역사회에 이바지할 수 있는 기반을 제공하고 있습니다.  

 1991년 최초의 이주노동자 관련 법규인 ‘해외 투자법인 연수 제도’ 및 ‘산업연수생 제도’를 시작으로 각 지역사회에 외국인 체류자 수는 급증하고 있으며, 충남지역에도 현재 약 3만 7천여의 외국인이 체류하고 있습니다. 이에 발맞춰 대한민국도 2004년 ‘고용허가제’를 시행하여 아시아 최초로 이주노동자의 권리를 인정하고 내국인 노동자와 마찬가지로 외국인 근로자에게 동등한 노동권과 급여, 사회보장제도 등을 보장하고 있습니다. 그러나 실제 그들이 처한 현실은 어렵기만 합니다. 특히 이주노동자들에 제공되는 의료 서비스는 매우 열악한 실정으로 그들이 가진 경제적, 현실적 어려움으로 인한 질병 치료의 지연 및 삶의 질 저하는 사회 제도의 개혁만으로는 쉽게 개선되기 어려운 상황입니다.

열린창문은 이주노동자 및 다문화 가정과 한국민과의 소통에 초점을 두고 만들어진 간호학과, 임상병리과와 의과대학, 체육대학 운동처방학과의 대학 연합 의료봉사 동아리입니다. 열린창문 회원들은 충청도 지역에 거주하는 이주노동자 및 다문화 가정 구성원들을 대상으로 지속 가능한 무료진료 및 구호활동을 계획하고 있습니다. 그러한 봉사활동을 통해 지역사회 의료 및 보건환경 개선에 기여하며 다양한 외부 활동 및 사회네트워크 형성을 통해 그들도 우리 사회의 한 구성원이라는 공동체 의식 고양에 이바지할 것 입니다. 더 나아가 봉사의 대상을 지역사회의 소외계층에 대한 전문 봉사활동 영역까지 확대하여 더불어 사는 삶의 의미를 되찾고 이 사회를 이끌어 갈 책임감을 기르는데 주력할 것입니다.

감사합니다.  

 매년 중요하지 않은 해가 없었지만, 올해도 역시 월초에 여러가지 일들을 떠올렸다. 그러고보니 중요하지 않은 '해'가 없는 것은 곧 매년 초는 중요한 '달'이란 것 같다.

1. 국시까지 1년도 남지 않았다.

 내 가치관을 실현하기 위해서 가장 중요한 것이다.
시험에 떨어질 것 같지는 않다고 감히 자신한다. 그렇지만 어떤 의사가 될지를 생각해보면 결코 녹녹치 않다. 본과 2학년때 정형외과 교수님 중 한분이 하신 말씀이 있다. 2학년때는 무조건 지식을 집어 넣고,
3학년때 실습으로 익히며, 4학년때 비로소 정리하라는 말이다. 그리고 이제 4학년이다.

 열심히 공부하겠다. 그리고 심적으로도 단련할 것이다. 교감신경이 잘 발달한 나이기에 mind control이 매우 중요하다. 나이를 먹어가고, 시험이 다가오지만 내 나이에 맞지 않게 사회에 기여하지 못하고 있는 답답한 날들 역시 점차 없어진다는 마음으로 더 정진하자.

2. 친형의 결혼식

 이제 한살터울의 형이 결혼한다. 5월 중순이니 4달도 남지 않았다. 30년 넘게 형제로 살아오며 희노애락을 같이한 형이다. 사실 내가 뭐 해주거나 할 수 있는 일이 거의 없지만 그래도 마음이 쓰인다. 더불어 이제 집안일도 좀더 신경을 써야한다. 형이 출가하면 어머니 혼자 계시기 때문이다. 아버지께서 4월에 들어오시면 당신들의 거취문제를 좀더 구체적으로 상의해 봐야 겠지만 그렇다고 해도 내가 더 나서서 보살펴 드려야 한다.

3. 봉사활동

 처음 2가지 이벤트는 어차피 오는 일이었다면 이것은 내가 자발적으로 구성하는 일이다. 열린창문 클리닉을 만들고 있는데, 이것 역시 많은 고민을 했다. 현재 내 상황에 과연 이것을 할 수 있을지, 나에게 투자할 시간도 촉박한데 봉사모임을 참여할 수 있을지, 공부할 것이 무한정 많은데 시간이 날지 등등 갈등이 많았다. 

 선택에 힘을 실어준 것은 여자친구의 응원과 목사님의 말씀이었다. 사회복지단체에 적은 비용이나마 매달 기부를 3년째 하고 있다. 이 사실을 아는 사람은 여자친구가 유일한데 봉사모임에 대해 고민하고 있을 때 그녀는 내 평소 신조("아직 의사가 아니니 내가 할 수 있는 것은 금전적 봉사지만, 나중에 의사가 되면 물적봉사도 하고 싶다")를 알고 있었기에 내가 잘 할 수 있을 것이라 격려해줬다. 특히 맨땅에다 뭔가 조직하는 일을 내가 잘한다고 하며 나에게 적합한 일이라고까지 했다. 사실 틀린 말은 아니란 생각도 들고. 지난 주 교회에서 목사님의 설교도 내 선택에 힘을 실어줬다. 누군가 나에게 '넌 누구냐'고 묻는다면 나는 뭐라고 답할 것인가? 이 경우 중요하게 생각해 봐야 할 문제는, 과연 내 삶의 결정권을 누가 가지고 있느냐? 그리고 내 삶에서의 가장 중요한 가치관이 무엇이냐는 거다. 더 멀리 보는 자아실현의 기초단계로 이 봉사모임을 생각하고 있다.

 시간의 문제는, 하루에 1시간 덜 자고 또 동아리활동을 줄이면 된다고 생각하고 있다. 또 쉬는 것을 봉사활동에 투자한다는 생각도 하고 있다.

이사야서 6장 8절 
 내가 또 주의 목소리를 들은즉 이르시되 내가 누구를 보내며 누가 우리를 위하여 갈꼬, 그때에 내가 가로되 내가 여기 있나이다 나를 보내소서.

4. 체력관리

 이제 30대 중반을 향해 간다. 많은 친구들이 보여줬던 것처럼 배도 나올 수 있고 또 흰머리가 늘어날 수도 있다. 체력은 국력, 이 말이 심플하지만 가슴에 와 닿는다. 내가 계획한 일들을 다 이루려면 무엇보다 체력이 중요하다. 잘 먹고 또 잘 움직이며 관리를 해야겠다. 날이 풀리면 학기 중에 일주일에 하루~이틀 정도는 걸어서 통학할 생각이다.

5. 언제나 기도하자. 마음의 소리를 듣자.

 말 그대로다. 인간은 너무 약한 존재이며, 생각의 끝이 무엇인지 항상 고민해 왔다. 지금도 고민 중이며.
그렇지만 내 기도에 응답하시는 그 분의 존재를 믿고 따라야 한다. 나약한 나를 강하게 하시며 생사의 근본적인 혼란에서 인도하실 분이시니 말이다. 

 올해도 열심히 살자 승민아.

 

Admission note

Patient #_________

Patient's name: Antrum, Devin

Age/Sex: 30/M

Date of Admission: 2009. 3. 15.

Date of history: 2009. 3. 20.

Chief Complaint

- 화장실에 갔다왔는데 변에 피가 섞여서 나오며 속옷에 피가 약간 묻음. 그리고 왼쪽 아랫배가 칼로 찌르거나 쥐어 짜듯이 아프며 왼쪽 옆구리 뒤로 등쪽으로도 통증이 있음.

- onset/duration: 2009. 3. 12. 

 Present illness

 - 내원 3일 전부터 발생한 배변 후 hematochezia와 LLQ pain을 호소하며 평택의 미군 기지에서 치료받다 어제부터 증상이 심해져 금일 본원 응급실 방문. 내원 3일 전 생긴 LLQ pain과 Rectal bleeding은 내원 2일 전에는 통증은 줄며 bleeding은 small clot 정도 보였으나, 내원 하루 전 야외 훈련를 하던 도중 오전에 abdomenal pain이 악화되고 Lt. back pain을 동반하며 상태가 지속적으로 심해짐. 환자는 소변이 붉게 나온다며 hematuria를 호소. 작년 11월에도 anal pain 및 bleeding으로 CFS, Bx(오산병원)를 시행했으나 특이소견 발견하지 못했음.

Past medical history

- DM/HTN/Hepa/Tb(-/-/-/-)

- 고지혈증(+), nephrolithiasis(+)

- Op(+): benign growth 제거

- Drug Hx(+): citalopram, Quetiapine, trazodone, tadalafil, omeprazole

  Social history

- Smoking(-), Alcohol (+)

  Family history

- 특이사항 없음

Review of System

General

G.W/P.O.I/fatigue(-/-/-) weight loss(-) fever/chill(-/-)

 skin/hair/nails

itching(-) color change(-) jaundice(-) pruritus(-) rash(-) eruption(-) pigmentation or texture change(-)

unusual nail or hair growth(-)

 HEENT

Head: headache(-) dizziness(-)

Eye: blurring(-) double vision(-) pain(-) use of glasses(-) eye drops(-)

history of trauma(-) cataracts(-) glaucoma(-)

Ear: hearing loss(-) pain(-) discharge(-) tinnitus(-) vertigo(-)

Nose: sense of smell(-) obstruction(-) nosebleed(-) postnatal discharge(-) pain(-)

Throat: hoarseness or change in voice(-), sore throats(-)

 Chest/Heart

chest pain/discomfort/palpitation(-/-/-) dyspnea(-) cough/sputum/rhinorrhea(-/-/-)

 Gastrointestinal

A/N/V/D/C(-/-/-/-/-) melena(-) hematemesis(-) hematochezia(+)
abdominal pain/abnormal discomfort(+/-)

 Genitourinary

frequency(-) dysuria(-) hematuria(-) voiding difficulty(-)

Physical Examination

Vital Signs: 147/59-60-20-36.0

General appearance       Mental status: alert, well oriented

General appearance: acute ill looking appearance

 Skin

anemic/icteric(-/-) cyanosis(-) jaundice(-) pallor(-) eruptions(-) petechia(-) turgor(-) pigmentation(-)

 HEENT

Head: normocephalia, periorbital edema(-)

Eye: anemic(-) icteric(-) light sensitivity: nl.

Ear: discharge(-) hearing loss(-) deformity(-)

Nose: discharge(-) bleeding(-)

Throat: dehydrated tongue(-)

lymph

no node palpable : head, neck, subclavicular node

 Chest

Expansion(symmetric), retraction(-)  regular heart beat s murmur  clear breathing sound s w,r

 Abdomen

soft& flat  organomegaly(-) Td/RTd(+/-): LLQ,, Lt. flank, Lt. back 
distention(-) rigidity(-) normo active bowel sound

 Back & Extremities

CVA tenderness(-/+)  pretibial pitting edema(-/-)

 Initial Laboratory Data

CBC: 5330-15.4/43.7-148K
e': 139-4.7-108
BUN/Cr: 15.2/1.01 OT/PT/T-bil: 33/76/0.79
CRP: 0.11 amylase/lipase: 36/22 CK/LDH: 196/404
PT/INR/aPTT: 33/76/0.79 U/A(-) EKG: WNL
CXR: cardiomegaly

Initial Radiology Data

Problem list

#1. Hematochezia

#2. LLQ pain

#3. Lt. back pain

#4. Hematuria

Impression & Initial plan

 #1. Hematochezia 

1) Diagnostic plan
a. Colonofiberscopy
b. Admission routine Lab, check up

2) Therapeutic plan
a. Hemorrhoid resection
b. Highly selective embolization

 #2. LLQ pain

R/O diverticular bleeding

1) Diagnostic plan
a. Colonofiberscopy
b. Radiologic finding, KUB, Abdomenal CT
c. Admission routine Lab, check up

2) Therapeutic plan
a. Medication, Analgesics
b. Stone reduction
c. Bowel rest, IV fluid, Broad-spectrum antibiotics

#3. Lt. back pain

1) Diagnostic plan
a. strict P/E
b. Radiologic finding, LS spine AP & lat

2) Therapeutic plan
a. Medication, Analgesics
b. Stone reduction

Progression note

 HD#1 3월 16일

V/S: 168/105-64-22-36.6

#1. Hematochezia --> Solved
O: Colonofiberscopy - Hemorrhoid
A: Colonofiberscopy finding suggests Hemorrhoid.
P: Hemorrhoid resection 

#2. LLQ pain
O: Colonofiberscopy(-), Radiologic finding, KUB(-), Abdomenal CT(-), lab finding(-)
A: R/O stone, acute infection
P: 1) Diagnostic plan: strict Hx taking, psychogenic possibility
    2) Therapeutic plan: analgesics c placebo, NPO

#3. Lt. back pain --> Radiating pain from LLQ pain
O: Radiologic finding, LS spine AP & lat(-), Abdomenal CT(-), lab finding(-)
A: R/O stone, acute infection
P: 1) Diagnostic plan: strict P/E
    2) Therapeutic plan: analgesics c placebo, NPO

HD#2 3월 17일

V/S: 160/80-64-20-37.0

#1. LLQ pain
O: Psychogenic possibility(rare) - muscle spasm c sweat, severe pain
A: R/O factitious illness
P: 1) Diagnostic plan: Order lab finding for porphyriasis(PBG, AA), PHx-medication
    2) Therapeutic plan: Narcotic analgesics, AN CST - PCA(IV) applied

#2. Lt. back pain
O: Pain relieved spontaneously, aggravated c LLQ pain
A: W/U assoc. c LLQ pain
P: Analgesics, BR

#3. Hematuria
O: Hematuria(2+), non-dysmorphic RBC
A: KUB, Abdomenal CT for ureter or urethra obstruction
P: UROS, OS CST

HD#3 3월 18일

V/S: 153/113-65-20-36.9

#1. LLQ pain
O: Fluctuating pain - mild to severe
A: R/O past medication, but left possibilities(citalopram, tadalafil, omeprazole)
P: 1) Diagnostic plan: Wait lab finding for metabolic disease, abdomen U/S
    2) Therapeutic plan: PCA(IV) dosage increased

#2. Hematuria
O: Hematuria(3+), non-dysmorphic RBC
A: R/O renal problem, undetected Stone possible
P: UROS CST, abdomen U/S

HD#4 3월 19일(Op. day)

V/S:　150/100-62-20-36.9

Operation was done. Focal stricture at 4Cm above Lt. vesicoureteral jxn.
Double J catheter inserted into the Lt. ureter.

#1. LLQ pain(after Op.) --> Relieved a little
O: Severe pain attack when general anesthesia resolved, then sleep s pain
A: F/U
P: Monitoring

#2. Hematuria
O: Hematuria(3+), poly catheter leakage
A: Remove cath., F/U
P: Monitoring
 

l  전기 흐르는데 필요한 것

n  Current 전류

n  Circuit 회로 – completed circuit

n  Voltage 전압

n  Resistance 저항 =impedance

l  Electron이 저항을 만나면à heat 생성

l  Completed circuit이 전류가 흐르는데 꼭 필요함à 이때 electron의 original source는 earth(ground)

l  Electrosurgery(ES)의 원리

n  Electrocautery : 직류를 사용, 즉 이건 electrosurgery(교류사용)은 아님

n  Electrocautery는 전류가 인체로 들어가지 않고 단지 외부 조직만 처치

n  Electrosurgery는 전류가 인체로 들어감(인체가 회로의 일부가 됨)

n  Electrosurgery(monopolar회로)구성–발전기, active electrode, 환자, Pt return electrode

n  환자의 조직à 저항을 제공

n  주파수: 60~20만 Hz

l  Bipolar Electrosurgery : active electrode나 return electrode가 forceps의 양 끝에서 이뤄짐, 즉 환자의 return electrode 불필요

l  Monopolar Electrosurgery(m/c) : active electrode(상처) à 환자의 return electrode는 몸 어딘가 붙임(주로 허벅지)

l  발전기의 waveform을 바꾸면 à 효과도 달라짐

n  Pure cut(cutting by tissue vaporization조직기화) à blend(양측 섞은 효과) à coagulation(지혈)

n  각 form에 따라 전압도 다름(오른쪽으로 갈수록 점점 high voltage)

u  Cutting : 보비 팁을 조직에서 ‘약간’ 떨어지게 잡고 고정해야 최대 효과

u  Fulguration(coagulation, 고주파 파괴): cut보단 고전압 사용

u  Desiccation(건조, 탈수, 마름): eletrode가 직접 조직에 닿은 경우 발생. 주로 cutting 할 때 함께 사용à 조직에 전극이 닿으면 전류가 감소하고 열 감소하며 cutting도 일어나지 않음. 즉 많은 의사들이 routine 하게 cutting 할때 coagulation current 사용(반대로 cutting current를 사용해도, 전극을 조직에 직접 닿게 하는 식으로 하면 coagulation이 되기도 함)

n  Tissue effect에 영향주는 요소: waveform/ power setting/ size of electrode(전극 작을수록 전류는 더 크다)/ time(시간이 길어지면 주면 조직에도 영향 – thermal spread)/ manipulation of electrode/ type of tissue(조직에 따라 저항이 다양)/ eschar(딱지는 저항이 상대적으로 크다. 즉 전극의 끝에 딱지가 묻지 않도록 유지하는 것이 저항을 줄이는 것

l  1) Grounded Electrosurgical system(GES): 발전기는 grounded current를 사용함(전류가 호나자의 몸으로 들어가면 그것은 Patient return electrode를 통해 ground로 돌아옴)

n  전류는 저항이 가장 적은 곳으로 흐르는 경향à 즉 환자의 몸에 닿은 여러 전도물질이 있는 경우 전류는 최소저항인 곳을 찾을 것이며 그것은 patient return electrode는 아닐 가능성이 큼! à 전류가 나가는 부위에 자칫 alternate site burn 유발

n  “RF current division”: 전류가 분배되고 접지가 되는데 있어 2개 이상의 path를 가지는 경우를 의미à “alternate site burn” 발생 위험

u  전류는 가장 쉬운(저항이 적은) 경로를 택하며

u  어떤 접지된 물체라도 회로를 구성할 수 있고

u  수술 환경은 접지될 수 있는 여러 경우를 제공

u  이런 경우 alternate path의 저항이 충분히 작다면à 의도하지 않은 burn 발생

Ex) EKG 전극 붙인 자리에 생긴 alternate site burn, 단 이런 경우 화상이 전신으로 퍼지진 않음(EKG 전극 그 아래부위에만 전류의 concentration이 되기 때문)

l  2) Isolated Electrosurgical system(IES): “Isolated generator”는 치료적 전류를 generator의 회로 그 자체로 흐르게 유도해서 접지(ground)로부터 분리(isolate)시켜줌à 즉 IES에서 회로는 ground가 아니라 generator에 의해 완성되는 것.

n  수술방에 접지가 된 부위가 있더라도à Isolated generator에서 나온 전류는 접지된 부위를 인식 못함(그것은 오직 patient return electrode 만을 generator로 돌아오는 선호되는 path로 인식함).

n  접지부위를 이렇게 isolation 시킴으로써 IES는 current division과 alternate site burn 등의 위험을 제거

n  Deactivated IES: 만약 patient return electrode가 고장나면, isolated generator는 system을 비활성화시킴

n  단, IES도 return electrode burn의 위험성은 있음(역사적으로 약 70%의 return electrode burn이 보고됨)      

u  PRE는 active한 electrode임à “active” electrode와의 딱 하나 차이는 size와 상대적인 전도성

u  즉 수술 중 PRE burn을 막으려면 PAD/Patient interface의 접촉면 유지해야함

l  BURN=전류 x 시간 / 접촉면

n  이상적인 PRE는 환자 몸에 흐르는 전류를 안전하게 수거해서 제거하는 것

u  이때 전류가 concentration 되는 위험을 막으려면à Pad는 large low impedance contact를 유지하고 있어야 함(부착 부위도 수술 부위와 가까워야 함)

u  그리고 pad의 부착부위가 넓어야 동일한 전류를 받아도 거기로 잘 disperse해줄 수 있음

u  즉, 부착부위가 줄어들거나, 부착부위의 저항(과도한 털, 지방조직, 뼈조각, 체액 저류, 딱지 등)이 커지거나 하면 위험à 전류가 concentration 되어 burn 발생

u  PAD site locationà well-vascularized muscle mass를 선택(위에 부착부위 이상한 곳은 피해라)

l  Patient Return Electrode monitoring(REM) 기술

n  REM 기술이 적용된 generatorà Pad 부착 부위의 저항값을 계속 monitoring(interrogation circuit, 그 부위의 size와 impedance는 밀접한 연관있으므로)à 즉 위험한 수준의 높은 저항값이 나타나면 시스템을 deactivate 시킴

n  PAD의 부위를 2군데로 나눠서 가운데 특별한 plug를 넣어 작동

l  Adaptive Technology(광고?)

n  Instant response tech. : 조직에 따라 컴퓨터가 알아서 output을 조정해 줌

n  Vessel sealing tech. : seal을 만드는데 필요한 압력과 에너지를 조합해 줌

u  Permanent vessel wall 붙이기/ thermal spread 최소화/ 들어붙고 하는 것 최소화/ seal의 강도도 좋음(sBP의 3배 견딤)

n  Radiofrequency tech. : 60도 이상에서 생기는 조직 단백질 변성을 최소화 by 전극의 안으로 물이 순환하게 만들어 시술 중 저항을 감소시킴 + S/W 적으로 조직의 저항과 output의 양을 잘 조절해 RF output에 한정되게 저항의 양을 줄임

l  MIS 중 ES의 안전관리

n  Direct coupling

u  Electrode가 근처의 또 다른 metal 기기(laparo tip 등)와 우연히 닿을 때 발생

u  그 metal 역시 에너지 가지게 됨

n  Insulation Failure(절연실패)

u  보통 의사들이 쓰는 coagulation waveform은 상대적으로 고전압à spark 튐

u  이 경우 절연이 잘 안되어 있는 곳에는 심지어 hole을 만들기도

u  즉, cutting current 만으로도 직접 조직에 대고 있는 방식(concentration을 줄이는)으로 충분히 coagualation 가능 하니 그걸 사용

l  Capacitive coupling

n  Metal cannula system

u  비전도물질이 2개의 전도물질로 분리될 때 발생

u  MIS 중 수술 기구에 의해 ‘inadvertent(우연한) capacitor’가 만들어질 수 있음à 전도성 전극이 비전도성 절연체로 싸여있고 다시 이것이 전도성 metal cannular로 싸여있는 경우à 가운데 비전도체를 두고 양쪽으로 흐르는 전류가 생성 가능

u  이 경우 cannular 주위의 조직에도 전류가 흐르게 됨

n  Plastic cannula system

u  위와 비슷한 문제가 줄기는 하지만 여전히 발생

n  Hybrid cannula system

u  가장 안좋은 상황à 다른 조직 등에 큰 injury 발생 가능

l  MIS complication 피하기 위해선

n   Inspect insulation carefully

n   Use lowest possible power setting

n   Use a low voltage waveform (cut)

n   Use brief intermittent activation vs. prolonged activation

n   Do not activate in open circuit

n   Do not activate in close proximity or direct contact with another instrument

n   Use Bipolar electrosurgery when appropriate

n   Select an all metal cannula system as the safest choice. Do not use hybrid cannula systems that mix metal with plastic.

n   Utilize available technology, such as a tissue response generator to reduce capacitive coupling or an active electrode monitoring system, to eliminate concerns about insulation failure and capacitive coupling.

l  Coated electrode: Teflon(PTFE) coating and elastomeric silicone coating

n  Coated blade는 Eschar 등의 제거에 유용, 그러면서도 cleaning 등을 많이 해줄 필요도 없음(scratch pad에 닦으면 됨)

n  Silicone coating은 더 오래 깨끗하고 접을 수도 있다

l  Argon-enhanced electrosurgery: 아르곤 가스이용해 수술 효과를 개선

n  아르곤: 안정적인 가스 비연소성, RF energy로 쉽게 이온화되고, 공기보다 무거움

n  즉 이것 이용시à smoke 줄이고, coagulation 모드에서 접촉하지 않아도 되고, 출혈 및 재출혈 감소, 조직 손상 감소, 유연한(flexible) 딱지 형성 가능…등의 장점

l  Surgical smoke

n  조직이 가열되고 조직액이 기화될 때 발생à laser 수술과 비슷한 정도의 smoke 발생

n  Smoke 내에는à viral DNA, bacteria, carcinogen 및 irritant가 존재함

n  즉 이런 smoke evacuation system을 같이 사용해야 함à pencil 형태로 vacuum 선이 이 뒤에 달린 형식

l  OR safety 주의사항

* 영화 전반의 내용이 있습니다. 보실 분들은 참고하세요.

 이 영화를 처음 보았을 때는 5년 전이었다. 영화관이 아닌 집에서 혼자 보게 되었는데 꽤 흥미진진했던 기억이 난다. 그리고 이번에는 이 분석문을 위해 천천히 장면을 놓치지 않기 위해 자세히 봤다.

여대생인 마리와 알렉스는 친한 친구사이다. 두 사람은 방학을 맞아 시골 외곽에 있는 알렉스의 집으로 스터디를 하러 간다. 집으로 가는 도중, 마리는 이상한 꿈을 꾼다. 자신이 피를 흘리며 누군가에게 쫓기는 꿈을 꾼다. 누가 쫓아 오냐는 알렉스의 질문에 마리는 자기 자신이 스스로를 쫓고 있었다고 말하며 영화는 본격적으로 시작된다.

집에 도착한 알렉스는 가족들에게 친한 친구인 마리를 소개하고, 이미 사진상으로 그녀의 얼굴을 익힌 알렉스의 아빠, 엄마는 반갑게 마리를 반긴다. 둘은 멀리서부터 운전을 하고 왔기에 방에서 쉬는데 그 때 대화가 흥미로웠다. 알렉스는 여자친구가 있는 한 남자에 관심이 있는데, 그 사실을 안 마리는 그와 헤어지라고 한다. 그러자 알렉스가 마리에게 언제 남자 친구를 사귈꺼냐고 물어보는데 그 말에 마리는 상당히 불쾌한 반응을 보인다. 내 생각에 그 정도의 말은 충분히 할 수 있는 것인데도 마리의 반응이 좀 이상했다. 어쨌든 점차 어둠이 깔리고 마리도 이제 잠을 자려고 하는데, 밖에서는 이상한 트럭 한대가 집으로 다가온다. 그리고 나온 괴한은 초인종을 눌러 알렉스의 아버지를 깨우고, 문 앞에서 바로 잔인하게 살해한다. 그리고 아직 안자고 있는 마리는 그것을 놀라움 속에서 훔쳐 본다. 2층의 구석 방으로 이리저리 돌아다니며 전화기를 찾는 마리. 이때 알렉스의 어머니가 낌새를 채고 1층으로 내려간다. 그리고 역시 괴한에 의해 무참히 살해된다. 이제 남은 것은 알렉스와 그녀의 어린 남동생 톰이었다. 긴장속에 몸을 숨기고 있는 마리 앞으로 톰이 지나가고 그 뒤로 괴한이 쫓아간다. 그리고 잠시 후 옥수수 밭에서 톰 역시 괴한의 총에 죽는다. 이때 방에서 알렉스는 매리에게 이렇게 말한다.

“내 말 들어봐. 널 죽이려고 했으면 넌 벌써 죽었어. 그렇지?”

 이 대사 역시 마리가 하기에는 너무 이상한 대화였다는 생각이 든다. 어쨌든 알렉스와 마리만이 남았으며 괴한은 그 집의 식구가 4명 인줄 알았는지 마리의 존재는 모른 채 알렉스에게 재갈을 물리고 손을 쇠사슬로 감싼 후 자신의 트럭으로 데려간다. 이때 마리는 부엌에서 식칼을 들고 나와 트럭에 몰래 탄다. 트럭은 계속 달리고 마리는 뒷문을 열기 위해 안간힘을 쓴다. 그리고 지친 알렉스는 계속 울고만 있다. 잠시 후 트럭은 주유소에 도착하고 괴한은 기름을 넣는다. 타이밍 좋게도 그때 뒷문을 열은 마리는 조심스럽게 내려 주유소의 마켓을 향해 뛴다. 그러나 어느새 괴한도 기름값을 지불하기 위해 마켓 안으로 들어오고, 마켓의 직원인 지미도 괴한에 의해 살해 된다. 마리는 그곳 화장실에 숨어있다가 결국 경찰에 신고를 한 뒤에, 카운터 서랍의 총을 가지고 지미의 차를 탄 뒤에 괴한의 트럭을 쫓는다. 금방 트럭을 발견한 마리는 조심스럽게 운전을 했지만 어느새 뒤에 나타난 트럭은 마리의 차를 받아 날려 버린다. 그리고 피투성이가 되어 나온 마리는 괴한과 본격적인 대결을 시작한다.

 그러나 괴한에게 사로잡힌 마리는 질식을 당해 죽을 위기에 처한다. 그 때 괴한은 마리에게 말한다.

  “왜 이렇게 알렉스에 관심이 많지? 알렉스가 널 유혹했나? 나에게도 그랬지.”

이런 말을 듣는 동안 정신을 차린 마리는 돌을 들어 괴한의 머리를 치고, 몽둥이로 괴한을 때려 죽인 뒤 절규한다. 정말 맞아 죽는 것을 보여주는 장면이다.

 장면이 바뀌고 마리가 조금 전 신고를 했던 주유소가 나온다. 그리고 거기에 있는 CCTV를 확인하는 경찰들은 지미를 죽이는 범인이 바로 마리인 것을 확인한다. 이것이 이 영화의 확연히 드러나는 첫번째 반전인데, CCTV 속의 마리의 눈빛은 딱 봐도 제정신이 아닌 것을 알 수 있다.

 다시 트렁크 뒤의 알렉스에게 찾아가 모든 것이 해결되었다고 말하는 마리. 알렉스의 손을 풀어주자 갑자기 식칼을 쥐어든 알렉스가 마리에게 말한다.

 “손대지마! 저리가. 너가 우리 가족을 모두 죽였어”

 그리고 나오는 장면은 알렉스의 아버지, 어머니 그리고 동생을 죽이는 마리의 모습이었다. 알렉스는 그런 마리에게 다가가 배를 찌르고 도망을 친다. 이때 장면이 바뀌면서 배를 찔린 사람의 얼굴이 마리에서 괴한으로 바뀌는 것이 두번째 반전이다. 마리, 아니 괴한은 차 앞에서 전기톱을 찾아 알렉스를 쫓기 시작한다. 그리고 화면에서 마리와 괴한의 얼굴이 계속 번갈아 가며 바뀐다. 한편 알렉스는 지나가던 차를 멈춰 세우지만, 역시나 그 차는 시동이 걸리지 않고 차의 운전자역시 마리에 의해 전기톱으로 무참히 살해된다. 드디어 알렉스와 직면하게된 마리가 그녀에게 묻는다.

  “날 사랑해? 넌 날 사랑하지 않아…날 사랑하지 않지?”

공포에 질린 알렉스는 울면서 절규한다.

“널 사랑해..사랑한다고”

그러자 마치 조금 전의 괴한이 마리에게 그랬듯, 마리도 전기톱을 내려두고 알렉스에게 키스를 한다. 그리고 기회를 놓치지 않고 알렉스는 쇠꼬챙이로 마리의 배를 찌른다.

이렇게 하룻밤 사이의 일이 끝나고 다시 정신병동 독방의 모습이 나온다. 온몸에 흉터투성이인 마리는 계속 다음과 같은 말을 중얼거린다.

“누구도 우리를 갈라 놓을 수 없어”

 이것이 영화의 끝이다. 90분 남짓한 짧은 영화지만 보는 내내 긴장감을 놓을 수 없었다. 이 영화의 인물은 알렉스, 마리 그리고 괴한 이렇게 세명의 사람이지만 사실은 마리와 괴한은 한 사람의 다중인격이 발현된 것이라고 본다면 알렉스와 마리가 주인공이다.

 마리는 알렉스를 좋아한다. 그리고 그것은 친구 이상으로 좋아하는 것임을 영화를 보면 알 수 있었다. 그렇지만 교과서를 찾아 보니 요즘에는 동성애 자체가 병적이라기 보다는 life-style의 한 형태로 인정하는 분위기라고 하여 인물 분석에서는 제외하였다.

 쉽게 접근할 수 있는 것은 해리 및 다중인격에 관한 것이다. 해리(dissociation)란 인격의 부분들 간에 의사소통이 잘 이뤄지지 않을 때, 괴롭고 갈등을 느끼는 인격의 일부분을 인격의 다른 부분과 분리시키는 기제이다. 즉 여기서는 마리와 괴한이 각각 하나의 인격을 이루고 그 둘은 갈등의 관계로 묘사되기 때문에 해리가 있는 것으로 볼 수 있다. 좀더 구체적으로 보면, 마리(주인인격, host personality)는 해리성 정체성 장애(dissociative identity disorder)를 가진 환자이다. 다중인격 장애(multiple personality disorder)란 한 사람이 둘 이상의 인격을 가지고 있으며, 한 번에 한 인격이 그 사람의 행동을 지배하는 것을 말한다. 영화 내내 마리와 괴한은 자신이 원하는 방식으로 알렉스를 소유하기 위해 노력한다. 재미난 것은 이 장애가 사춘기 이후의 여성에 많다는 사실이 역학적으로도 마리의 캐릭터와 들어맞는 점이다. 또 괴한과 마리는 성도 다르고(남/여), 연령대도 다른데(50대/20대) 이 장애의 특성상 각 인격은 여러 가지 모습으로 나타날 수 있다고 한다. 그리고 다른 인격일 때의 모습이나 했던 일을 기억하는 수도 있지만 대개 기억을 못한다고 하는데, 마리의 경우가 그랬다. 자신이 주유소 직원을 도끼로 찍어 죽이고서 한편으로는 경찰에 신고를 하는 모습을 보면 분명 마리는 하나의 인격은 아님을 알 수 있다. 반면 주인인격에 비해 새롭게 나타나는 인격은 고유의 인격에 상반되거나 어린아이 같은 경향을 띤다고 하는데 괴한으로 나타난 두 번째 인격은 꼭 그렇지만은 않았다. 그리고 다른 인격의 상태에서 대화를 나누는 장면도 나오는데 그것도 흔한 광경은 아니다.

아마 마리도 그리고 괴한도 모두 알렉스를 사랑한다는 공통점을 가지고 있는 것 같다. 알렉스는 동성이었기 때문에 한계에 부딪쳤고 가장 큰 장애물은 바로 알렉스의 가족이라고 생각했던 것 같다. 마리 자신이 사랑하는 사람을 자기보다도 더 사랑하는 사람들을 마리는 용납할 수 없을 거라는 생각이 들었다. 그리고 나타난 두번째 인격인 괴한은 태연하게 살인을 저지르지만 그 역시도 마리와 마찬가지로 알렉스를 차지하기 위해서 그녀의 가족들은 모두 없어져야만 한다고 생각하는 것은 주인인격인 마리와 같을 것이다. 즉 이런 것을 감안했을 때 마리는 해리성 정체성 장애의 DSM-IV-TR 진단기준에 부합한다.

A. 둘 또는 그 이상의 분명한 정체성 혹은 인격 상태들이 존재한다(각각의 인격은 환경과 자신에 대해 지각, 관계맺음 및 생각의 양상이 비교적 영속적이다). – 마리와 괴한은 자신의 정체성을 가지고 행동한다.

B. 정체성들 또는 인격 상태들 중 최소한 둘 이상이 반복적으로 개인의 행동을 지배한다. – 마리와 괴한은 번갈아 가며 행동을 한다. 알렉스가 겉에서 보기에는 모든 일을 마리가 처리하는 것으로 보이지만 말이다.

C. 일상적 건망증으로 설명하기에는 매우 광범위한 정도로 중요한 개인적 정보를 기억해내는 능력을 상실한다.

D. 장애는 물질(예: 알코올중독 시의 기억상실이나 혼돈상태의 행동)의 직접적 생리작용이나 또는 다른 일반적 의학적 상태(예: 복합부분발작)

즉, 마지막 장면에 정신병동에 수감된 마리의 모습이 나오는데, 아마도 그녀의 진단명은 해리성 정체성 장애(Dissociative Identity Disorder)일 것이며, 항우울제나 항불안제를 써 볼 수 있지만, 궁극적으로는 통찰정신치료가 필요할 것이다. 인격들 간에 대화를 하도록 재통합을 시도하면 전체 행동을 통제할 수 있기 때문이다.

유OXB

상기 여 신생아 37세 para 2-0-1/1-2 산모로부터 26+1주 930그램으로 C/sec 분만 하였으며 A/S 5/7점으로 출생 시 전신 청색증 심하고, Chest retraction 심해 심폐소생술 시행하였으며 prematurity, RDS care 위해 NICU 입원하였습니다. <어제 한 결과> 현재 incubator care 2일, assist vol. control 모드로 ventilator care 7일째이며, Ballard catheter 1일 째 꽂고 있으며, aminophylline, mexolone 투여 중입니다. 오후에 시행한 Chest PA 상 양 폐의 collapse 소견은 약간 호전 되었으며 현재 체중은 940으로 어제에 비해 40 증가하였고, Input은 120, output 84로 현재 Breast milk feeding 15cc q3hr feeding 하고 있습니다. <오늘 계획> 새벽에 chest retraction 보여 suction 시행하였으며, 아침 Chest PA 시행하였습니다. 오늘 full lab 예정입니다.

구OX

상기 여 신생아 30 세 para 0-0-0-0 산모로부터 twin 중 2nd, 38주 1804그램으로 분만하였으며 A/S 6/8점으로 출생시 전신 청색증 심하고 initial crying약하며 tone 저하되며, 몸무게 10%미만이어서 신생아 중환자실로 입원하였습니다. 지난 금요일부터 photo Tx & eye shield 6일째 시행 중 입니다. PCVC 기능 양호하며 오늘 3시 BST 62로 측정되었습니다. 어제 Total bilirubin은 10.0 이며 <어제 한 결과> 현재 체중은 1845로 어제에 비해 37 증가하였고, Input은 334, output 195으로 어제 Whole milk formula로 30cc q3hr feeding 하고 있습니다. <오늘 계획> 오늘 full lab 예정입니다.

이OX

상기 남 신생아 32 세 para 1-0-0-1 산모로부터, 38+1주 3220 그램으로 분만하였으며 A/S 7/9 점으로 출생시 분만 후 1시간 무호흡 보여 o2 흡인하였고, chest retraction 보여 신생아 중환자실로 입원하였습니다. 응급 시행한 Chest PA 상 양 폐야에 mild한 white out 소견으로 term RDS 소견 보여 surfactant 투여 하였습니다. <어제 한 결과> 현재 retraction은 많이 감소하였고, SpO2 95% 이상 유지중이며, Time cycled Pressure limited, assist volume control mode로 ventilator 시행 중이며, FiO2는 0.21 입니다. G-tube, Ballard cath, IV filter, UVC, UAC 하고 있으며, gentamicin, ampicillin 투여 중입니다. 현재 체중은 3165g 으로 어제에 비해 25g 감소하였고, Input은 147, output 106으로 어제 half Whole milk formula 5cc q3hr로 4회, sterile water로 5cc q3hr로 4회로 feeding 하고 있습니다. <오늘 계획> 아침 chest AP 찍고, ABGA 시행 예정입니다.

 이렇게 차트로 뽑아서 가지고 다니면서 체크하면, 한눈에 환아의 상태를 볼수 있어서 좋다. 더 구체적으로는 선생님들의 질문에 바로 답변을 할 수 있어서 좋다.  

 뭔가 이런 학구적인 주제로 포스팅을 거의 하지 않는데, 지난 학기에 했던 소아과 북리딩 숙제가 그냥 잊기에는 많이 아쉬워서 이곳에 남기기로 했다. 소아과 유교수님의 숙제이기도 했는데 읽다보니 흥미로운 내용이 많고 이 부분은 평소에도 뭔가 중요한듯 하면서도 깊이 파면서 공부할 필요까지는 없는 그런 부분이라 '계륵'으로 여기는 경우가 많았다. 물론 국시에도 안나올 것이고...그럼에도 흥미롭다. 

<Disorders of GH/IGF secretion & action Part II>

<Growth Hormone(GH)>

1)   화학구조

-       Human GH:

n  아미노산 191개로 구성된 분자량 22-kD의 single chain protein

n  Mature form: 당화(Glycosylation)되지 않은 상태로 안에 2개 분자간 이황화결합

-       GH는 뇌하수체나 태반에서 생산되는 다른 여러 hormone과 공통 구조식 가짐

n  Chorionic somatomammotropin(CS, placentogen)

n  22-kd GH variant(hGH-V)와는 13개의 아미노산만 다름

n  GH, prolactin, placental용 geneà 공통 구조를 가지는데,

n  일반적으로 뇌하수체에서 가장 많이 생산되는 GH는 22kd 형태임

2)   Secretion

-       GH의 특징적인 pulsatile pattern secretion에 관련된 여러 조절자의 상호 작용

n  2가지 hypothalamic regulatory peptideà GHRH, SRIF(somatostatin)

u  GHRH(GH-releasing hormone), SRIF(somatotropin release-inhibiting factor)

u  GHRH의 아미노산으로 끝나는 말단 부위(tyrosine): GH 분비 자극에 필수적

u  GHRH 활성은, 종특이적이며 pituitary somatotrope의 G-protein receptor에 대한 결합의 특이성을 반영

-       GHRH 작용 à GH 유전자의 전사 및 분비를 유도

n  크게는 전사적(transcriptionally)으로 조절되며, AC(adenylate cyclase) 자극 및 세포 내 cAMP(cyclic adenosine monophosphate) 를 증가시켜

u  이미 형성된 GH 분비시키고

u  GH mRNA의 전사 및 새로운 GH 합성을 증가시킴

n  GHRH receptor: G-protein-coupled receptor family B(=secretin family)에 속하며, VIP(vasoactive intestinal polypeptide), secretin, calcitonin, 부갑상선호르몬 등의 receptor 등과 부분적으로 sequence identity를 가짐

n  GHRH 분비하는 solid tumor는 GH 과잉의 드문 원인일 수 있음

n  GHRH는 미국에서 GH deficiency(GHD)의 치료로 승인되었지만, 치료목적으로의 사용은 시장에서는 철회되고 현재 진단 목적으로 사용되며, 특히 성인 GH deficiency를 확인하는데 사용됨

-       Somatostatin 작용 à GH의 기저치와 GH의 파동 횟수 및 진폭을 억제

n  GH 합성보다는, pulsatile한 GH 분비의 타이밍과 진폭 크기(amplitude)에 연관

n  Somatostatin(성장호르몬 분비 억제하는 호르몬)이 특정 receptor에 붙으면

u  AC 활성의 억제 및 세포 내 Ca 농도 감소 효과

u  배양한 GHRH과 somatostatin을 가진 somatotropic cell 치료 à 새포 내 Ca 농도 감소와 함께 GH 분비 억제하며 강한 somatostatin 효과 보임

n  생체 내 GH의 pulsatile secretion은 hypothalamic somatostatin 분비의 지속적 감소 및 GHRH 활성 증가에 기인한 것으로 여겨짐

n  GH 분비 저하(trough): GHRH 활성 감소상태 + somatostatin 분비 증가시 발생

n  Somatostain analogue:

u  acromegaly 등 치료에 사용(GH secretion inhibitor로서의 역할은 과소평가됨)

-       GHRH와 somatostatin의 상호 분비 작용 조절은 신경학적으로 완전히 이해되지는 않음

n  Serotonin, histamine, NE, dopamine, Ach, GABA, TRH, VIP, gastrin, neurotensin, substance P, calcitonin, neuropeptide Y, vasopressin, CRH, galanin 등 많은 neurotransmitter와 neuropeptide가 이런 hypothalamic factor의 분비 조절에 연관

n  이런 요인들은 다양한 생리적 상황(스트레스, 수면, 출혈, 금식, 저혈당, 운동 등)에서 관찰되는 GH의 분비 변화와 밀접하게 연관되며, GH 분비 용량/저장량(GH secretory capacity/reserve)을 평가할 때 얼마나 많이 GH-자극 검사를 해야 하는지에 대한 기초 자료 제시

-       GH 분비는 또한 androgen, estrogen, thyroxine, glucocorticoid 등 다양한 non-peptide hormone에 의해 영향 받음

n  GH 분비를 조절하는 이런 호르몬들의 정확한 기전은 복잡,

u  잠재적으로 hypothalamus와 pituitary level에서의 활성과 연관

u  임상적으로, 갑상선기능저하증과 glucocorticoid 과잉은 각각 자발적인 GH 분비나 유발되는 GH 분비 감소시킴(즉 GH testing 앞서 반드시 치료 해야 함)

u  사춘기 시작 때나 약으로 주입된 경우에 있어, Sex steroid는 사춘기의 특징적인 GH 분비 증가의 원인으로 여겨짐

-       GH-releasing peptide(GHRPs): GH 분비를 자극할 수 있는 합성 hexa-peptide 발명됨

n  나중에 gastric hormone인 ghrelin의 analogue로 여겨진 GHRPs는        

u  직접 GH 분비를 자극할 수 있고

u  GHRH에 대한 GH의 반응을 증강시킬 수 있음

n  GHRPs 장점:

u  경구투여 가능

u  pituitary가 intact한 환자에 있어 GH 분비를 크게 증강

n  GHRPs 지속 투여시à GH pulse의 진폭크기(amplitude)는 유의하게 증가

n  GHS-R(GH secretagogue, 성장호르몬 분비촉진제 - receptor):

u  GH-releasing 물질에 대한 공통된 receptor (주로 Ghrelin-mimetic ligands 사용)

u  GHS-R은 GHRH receptor와는 다름

l  GHS-R gene을 복제 결과à unique한 G-protein-coupled receptor를 나타남

l  사람, 쥐와 96% 동일한 protein sequence를 가짐

l  3가지 isotype 갖는 receptor가 인간 게놈 library에서 동정

à이 receptor 돌연변이 à 다양한 정도의 GH insufficiency 및 저신장 초래

n  Ghrelin

u  28개 아미노산으로 이뤄진 peptide

u  hypothalamus, stomach 등에서 발견되며, GHS-R용 endogenous ligand로 밝혀짐

u  정상 기능을 하기 위해선 Acetylation이 되어야 함

u  동물 실험에서 IV, intracerebroventricular, intraperitoneal로 ghrelin 투여 결과

l  음식 섭취를 자극하여 비만을 초래

l  plasma의 GH 농도를 올리는 효과

l  but, ACTH(Adrenocorticotropic hormone) level은 상대적으로 덜 상승

u  Ghrelin receptor mutationà ISS(idiopathic short stature)의 가능한 원인 중 하나

u  즉, Ghrelinà 성장 및 대사 위한 영양분 분배 있어 중요한 자극원, GH 조절 시스템의 핵심 요소임

n  Obstatin: Ghrelin과 같은 유전자에서 encoding 되는 2번째 peptide

u  GH 분비 조절은 하지 않고, 체중 조절에 관여

-       Pituitary-specific한 전사인자의 이상은 유전적 저신장을 유발

n  POU1F1(Pit-1): somatotropes, lactotropes, thyrotropes 의 발달조정에 관여

u  즉 POU1F1 발현 이상은 GH, TSH, PRL 등 다양한 pituitary deficiency와 관련

u  POU1F1 gene 돌연변이는 유전적인 multiple pituitary hormone deficiency 관련

-       GH 합성 및 분비는 또한 IGF(insulin-like growth factor) peptide 의한 feedback 의해 조절

n  IGF receptor는 pituitary에서 발견됨

u  IGF-1 의한 GH 분비 억제 실험은 여러 장기(system)에서 시행

u  Recombinant IGF-1의 subcutaneous injection 받은 환자에 있어 자연적인 GH 분비 억제에 대한 실험도 시행

n  임신 1분기 말에 태아의 serum에서 GH 확인됨

u  GH level은 만삭인 영아가 조산아보다 더 낮은데à gestation의 후기 stage의 특징적인 IGF peptide 혈중치 상승에 의한 feedback 작용 때문으로 보임

-       청소년기에 GH 분비가 peak을 이루는 것은, 사춘기 때 IGF-1 혈중 수치가 매우 높아지는 것에 기여함

n  GH 분비는 청소년기 후기 때 감소하기 시작하며, 성인기를 통해 지소적 감소

n  사춘기는 “acromegaly” 시기를 어느 정도 보일 수 있다는 것을 고려해야 하고

n  반면 노화(aging)은 특징적인 GH 분비 감소와 더불어 somatopause라 칭해짐

-       성인 남자에서 정상인 24시간 GH 생산 속도(rate)는 0.25~0.52 mg/m2 임

n  그러나 노화를 포함한 많은 생리적인 상태가 GH 분비에 영향

u  수면 단계, 영양 상태, 갑작스런 금식, 운동, 스트레스, 성호르몬 등

u  Ho 등에 따르면, serum estradiol 농도가 GH 분비에 가장 중요한 요소라고 함

l  Estradiol을 분석에서 제거한다면, 나이와 성별은 GH의 종합적인 혈중 수치에 크게 영향 미치지 않음

u  Testosterone의 혈중 IGF-1 농도에 대한 효과는 적어도 GH와의 관련에서 부분적으로 독립적임à GH receptor에 돌연변이를 가진 사람은 사춘기 시절에도 여전히 IGF-1 level 상승을 경험함

-       GH 분비의 pulsatile한 성질은 잦은 serum sampling을 통해서도 알 수 있음(특히 sensitive한 GH assay와 함께 검사하면 더 두드러짐)   

n  정상 상태와 GH burst 사이 혈중 GH 농도는 0.2 ng/mL 미만임

n  즉 Random한 serum sampling으로 GH 분비 평가한다는 것à 유용하지 못함

-       최대 GH 분비는 밤에 발생, 특히 첫번째 slow-wave sleep(stage 3, 4)에 발생

n  반면 REM sleep은 낮은 GH 분비와 연관

-       정상 젊은 남자는 일반적으로 24시간 동안 12번의 GH secretory burst를 겪음

-       비만은 감소된 회수의 GH burst에 따른 GH 분비 억제로 특징되어짐

-       금식은 GH secretory burst의 회수와 정도를 증가시키며, 감소된 somatostatin 분비 반영함

-       GH의 pulsatile secretory한 특징이 생물학적 활성에 어떤 영향을 미치는지는 아직 미지수

3)   GHR(GH Receptor)/GHBP(GH-binding protein)

-       GH Receptor: 638개 아미노산으로 합성, 후에 620개 아미노산 가진 성숙형 receptor, glycosylation 전에 70kDa의 분자량 가짐

-       세포 밖 hormone-binding domain: 246개 아미노산으로 구성

n  인간의 circulating GH-binding protein(GHBP)

u  Receptor의 세포 밖 domain이 잘려나 나가 순환하는 것에서 유래

-       사람 GHR gene: 염색체 5p13.1-p12에 위치하며 87kb까지 확장됨

n  반면 mouse, rat은 여러 종류의 transcript 발견됨

-       Human GHR의 coding region 및 3’-untranslated region은 9개의 exon(2~10번)으로 encoding 됨

n  Exon 2: signal peptide 분비

n  Exon 3~7: extracellular domain을 encoding

n  Exon 8: transmembrane domain을 encoding

n  Exon 9: intracellular domain encoding

n  Exon 10: 3’-untranslated domain encoding

n  GHR의 exon 3는 정상 개인에 비해 상당히 많이 제거되어 있기도 한데(delta-3 GHR polymorphism), 이것이 모두 GH에 대한 반응을 결정하거나 출생 사이즈, 생후 성장 등과 연관이 있는 것은 아님

-       GHR은 prolactin receptor와 매우 유사하며, erythropoietin, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, interferon, interleukin 등의 receptor와 sequence를 공유(GHR은 class 1 hematopoietic cytokine family의 일종)

n  최근 GH와 GHBP 분자 complex에 대한 이해가 GH 단독 연구에 비해 더 효율적임 밝혀짐à 생리학적으로 GHBP의 치료 역할에 대한 것

n  GH-GHR complex에 대한 결정 구조에 대한 연구는, complex가 GH 한 분자가 2개의 GHR 분자에 부착되어 있음을 밝혔으며 이것은 GH action에 필요한 GH-induced receptor dimerization을 의미

n  흥미로운 것은, 유전적으로 합친 GH와 GHR complex는 최근 GH 단독으로 실험했을 때 보다 효율이 더 증가하고 반감기가 극적으로 길어졌음이 밝혀짐

-       GH는 receptor에 붙어 receptor dimerization 유도 후, 120kd의 protein의 인산화를 자극함

n  JAK2(Janus kinase 2): 주요한 GHR 관련 tyrosine kinase로, GH action 관련

u  GH가 membrane-associated GHR에 붙어 à GHR을 dimerazation 시키고 à GHR과 JAK2를 interaction 시켜 à JAK2와 GHR에 tyrosine을 phosphorylation 시킨 뒤에 ànuclear protein을 phosphorylation과 dephosphorylation 시킨 후à target gene transcription을 자극하는 것

u  GHR 그 자체로는 내재된 kinase 활성이 없으며, 2개의 JAK2 분자가 dimerized GHR에 의해 함께 위치하는 것이 각각의 JAK2가 transphosphorylation 되어 결국 JAK2를 활성 시킴

u  활성화된 JAK2는 여러 tyrosine site에서 GHR을 인산화 시킴

n  GH와 JAK2에 의존적인 인산화 및 활성화는 다양한 STAT(signal transducer and transcription activator)에 의해 진행됨: STAT1, STAT3, STAT5

u  이런 세포 내 protein 들은 homodimer나 heterodimer를 형성 한 후 à nucleus로 translocation한 뒤 DNA에 붙어서 전사를 활성시킴

n  다른 GH-activated pathway: MAPKs, ERK-1, ERK-2, insulin-signaling path, PKC 등

n  이런 pathway에서 GH의 다양한 동화 및 대사 작용은 다음과 같음

-       체내 GHBP: GH와 높은 특이도 specificity 및 친화력 affinity, but 상대적으로 낮은 용량

n  GHBP는 GHR의 extracellular domain의 중요 요소이며 약 55kDa의 무게 가짐

u  GHBP에 대한 첫번째 assay는 serum에서 125-I-GH를 배양하고 gel filtration, 고압 liquid chromatography, dextran-coated charcoal 등을 통해 free radioligand로부터 분리 시키는 것임

u  Carlsson 등은 ligand-mediated immunofunctional assay(LIFA) 발명: GH에 붙을 수 있는 GHBP 측정

u  GHBP의 혈중 농도를 측정하는 assayà GHR의 유전적 기형에 의한 GH insensitivity(GHI) 환자를 확인하는데 사용, but GHI 환자 중

l  GH receptor가 없거나

l  GHR의 intracellular 부분에 문제가 있거나

l  dimerize가 안되는 문제가 있는 경우에 있어서는 GHBP는 정상 수치

-       여러 GH-inducible suppressor of cytokine signaling(SOCS) 의한 GH signaling의 억제

n  거대증을 보인 SOCS-2 knockout mouse(특정유전자 제거한 쥐)에서 성장을 조절하는데 중요한 SOCS protein의 중요성에 대한 증거 발견

n  반면 SOC가 overexpression 되었을 경우 signal transducer인 STAT4와 STAT5-dependent 한 전사활성에 대한 GH 활성이 완전 억제

n  SOC는 JAK2의 GHR-dependent tyrosine phosphorylation을 억제함

n  IL-1b나 TNFa 등의 endotoxin 및 proinflammtory cytokine은 GH resistance를 유발

u  이런 모든 agent는 또한 SOC protein을 유발 가능 à IL-1b나 TNFa 또는 생체 내 endotoxin 등 의해 유발된 SOCS-3는 sepsis에 의해 유발된 GH resistance 유발에 중요 작용         

u  한편 GH 치료를 받고 septic shock 빠진 환자는 사망률이 올라가며, 이것은 sepsis의 결과 특정 조직에 GH resistance가 유발된 것과 관련

u  즉, intracellular GH signaling antagonist인 SOCS protein의 역할은 다양한 병태생리 상황에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 여겨짐

4)   GH Actions à 성장효과 & 대사작용

-       ‘Somatomedin hypothesis’에 의하면, GH의 동화 작용은 IGF peptide에 의해 매개됨

n  Somatomedin =IGF-I

n  이 가설은 대부분 맞는 말이지만, GH의 다양한 자극 작용은 IGF 활성과는 무관

n  게다가, GH와 IGF의 효과는 어떤 면에서는 모순됨

u  GH의 “당뇨병 유발적(diabetogenic)” 작용 Vs IGF의 혈당을 낮추는 효과

u  GH는 세포 내로의 포도당 섭취를 줄여 당뇨병 유발적인 작용을 함

-       이런 차이점 해결 하고자, Green 등은 ‘이중 작용자 모델(dual effector model)’ 연구

n  GH가 prechondrocyte 같은 전구 물질을 분화 하도록 자극à 분화된 cell과 주위 cell 들이 IGF를 분비à 이런 peptide는 분열촉진 물질(mitogen)로 작용 à 클론증식(clonal expansion)을 자극함

n  이런 가설은 IGF peptide가 혈관을 통해 운반되는 전통적인 내분비 요소일 뿐 아니라 paracrine이나 autocrine growth factor로서도 작용을 한다는 것에 기반함

-       GH는 또한 다양한 대사 작용을 자극하는데 이것은 IGF 생산과 독립적으로 발생함

u  Lipolysis: 지방 조직으로부터 지방산 동원 증가

u  횡경막과 심장에서의 아미노산 이동: IGF-1을 매개로 아미노산 섭취를 증가

u  특정 간 단백질의 생산 등: mRNA의 전사 해독을 직접 향상시켜 단백합성 증가

n  또, GH 작용하는 다양한 site 있으며, 흔히 이것은 IGF system에 의해 이뤄진다고 명확하게 밝혀지지 않으며(GH의 IGF-independent effect 의미) 이런 site의 예로는

u  Epiphysis: 골단(epiphyseal) 성장을 자극

u  Bone: 파골세포(Osteoclast) 분화 및 활성 자극, 골모세포(osteoblast) 활성 자극, 연골 내 골화작용 촉진(endochondral bone formation 통해 bone mass 증가)

l  Lupu 등은 IGF-I를 완전 Knockout 시킨 쥐가 GHR knockout 시킨 군에 비해 훨씬 작아진다는 것을 통해 GH의 성장에 있어 IGF-independent한 효과를 밝힘

u  Adipose tissue: acute insulin-like effect 가짐(=지방분해 증가, lipoprotein lipase 억제, hormone sensitive lipase 자극, 감소된 glucose 이동, 지방형성 억제)

u  Muscle: 아미노산 운반 증가, 질소 저장 증가, 근육 동화작용, 에너지 소비 증가

l  IGF-independent한 GH 작용을 지지해 주는 생체 내 실험: GH의 모든 효과를 IGF-1이 할 수는 없었음(nitrogen retention이나 insulin resistance 등)

n  노화 및 이화작용에 있어 GH의 효과는 현재 연구 중

<Insulin-like Growth Factors(IGF)>

1)   역사적 배경

-       IGF(=somatomedin)는 적어도 어느 정도는 GH-dependent 하며, GH의 많은 동화작용 및 유사분열 촉진 작용(mitogenic)에 매개 역할을 한다고 여겨지는 물질

n  지난 45년간 다양한 대사 활동에 대한 것이 밝혀짐

-       1957년, Salmon과 Daughaday, pituitary 제거 쥐에서 나온 serum이 쥐의 chondrocyte proteineoglycan을 형성하기 위한 황산염 결합을 촉진시키는 능력이 GH의 ‘추가’에 의해 복구될 수 없음을 밝힘

n  그러나, 황산염 결합 촉진 능력은 pituitary를 제거한 뒤 GH로 치료 받은 쥐에서 나온 serum을 추가함으로서 회복될 수 있음 à 즉 GH-dependent “황산화인자(sulfation factor)”의 존재를 밝힘 

-       쥐의 근육과 지방세포에서 insulin 작용에 대한 연구에 따르면

n  정상 serum에서 아주 적은 양의 insulin-like activity는 anti-insulin antibody의 첨가의해 방지 가능 à but 이때 남은 작용은 NSILA(nonsuppresssible insulin-like activity)라 하며 이것은 수용성인 7 kd 형태(NSILA-I, NSILA-II)

-       Dulak과 Temin은 소의 serum에서 mitogenic 성질을 연구

n  Fetal buffalo rat의 간세포에서 얻은 media(BRL-3A)는 배양된 세포의 성장을 도와주는 것으로 밝혀졌으며, media의 mitogenic factor는 MSA(multiplication-stimulating activity)라 불리며, sulfation factor 및 NSILA와 함께 대사 및 유사분열 촉진 작용(metabolic and mitogenic activity)을 공유하는 것으로 알려짐

-       1972년, sulfation factor 와 NSILA는 SM(somatomedin)이란 이름으로 불리게 됨

n  SM의 특성:

u  혈중 농도는 반드시 GH dependent하며

u  골격 외 조직(extraskeletal tissue)에서 insulin-like activity를 가지고

u  연골에서 황산염(Sulfate)의 cartilage로의 결합(incorporation)을 촉진하며

u  DNA 합성 및 세포의 증식 촉진함

n  이러한 것을 정제하려는 노력은 2개의 somatomedin peptide를 생산

u  SM-C: basic peptide

u  SM-A: neutral peptide

-       1978년, Rinderknecht와 Humbel은 proinsulin과 구조적으로 매우 유사한 2개의 활성 somatomedin을 사람의 혈장에서 동정하는데 성공à 따라서 이 2개는 IGFs(insulin-like growth factor)로 다시 이름을 바꿈

2)   IGF 구조 및 분자생물학

-       IGF-1, 2는 구조적으로 유사하며 73개의 가능한 아미노산 위치에서 45개를 공유

n  IGF-1: SM-C와 관련된 basic peptide가 70개 아미노산으로 구성

n  IGF-2: 약간 산성의 peptide로 67개의 아미노산으로 구성

-       그리고 이들이 가진 아미노산 중 약 50%는 insulin과 유사성 보임

n  Insulin과 같이, IGF-1, 2 모두 disulfide bond로 연결된 A, B chain을 가짐

n  반면 connecting region(C-peptide)는 IGF-1은 12개, IGF-2는 8개 아미노산을 가지며 proinsulin의 C-peptide region과는 다름(carboxyl-terminal extensino인 D-peptide도 각각 8, 6개의 아미노산을 가지므로 proinsulin과 다름)

n  이런 구조적 유사성은

u  IGF 1, 2가 insulin receptor에 붙는 능력이 있다는 것과

u  Insulin이 type 1 IGF receptor에 붙을 수 있다는 것을 설명해 줌

u  반대로, 구조적 차이점은 insulin이 IGF-binding protein에 붙지 못하는 것을 설명

-       2가지 다른 형태의 IGF-1 전구 분자가 발견됨: IGF-1A, IGF-1B

n  70개 아미노산으로 구성된 Signal peptide, 48개 아미노산으로 된 mature IGF-1 분자, 전구체 E domain의 첫 16개 아미노산으로 구성된 첫 134개 아미노산은 동일

n  IGF-1A는 19개, 1B는 61개의 아미노산이 추가

-       IGF-1 gene의 Alternative splicing은 2가지 종류의 messenger RNA(mRNA)를 생성

n  사람과 쥐에서의 주요한 IGF-2 translation 생산물은 24개 아미노산으로 구성된 잔여 signal peptide 및 67개 아미노산으로 이뤄진 mature IGF-2 sequence와 89개 아미노산으로 된 carboxyl-terminal E-peptide로 된 180개 아미노산을 가짐

-       IGF gene expression의 조절은 복잡하며, 여러 조직에서 뿐 아니라 배아, 태아, 소아 및 성인에서의 발현 정도가 다름

n  IGF-1,2: 하나의 gene에서 encoding, 각각 95, 35kb의 genomic DNA로 spanning 됨

n  인간의 IGF-1 gene은 12번 염색체의 장완에 위치하며 IGF-1 gene은 적어도 6개의 exon을 가짐

u  Exon1,2: alternative signal peptide encode

u  Exon3, 4: 남은 signal peptide, mature IGF-1 나머지, trailer peptide 일부 encode

u  Exon5,6: 39개 untranslated sequence 및 대신 사용되어진 IGF-1A 및 IGF-1B form이 되는 trailer peptide를 encode

n  인간 IGF-2 gene은 11번 염색체 단완에 위치하며, insulin gene과 가깝고, 9개 exon을 가진 35 kb의 genomic DNA로 spanning 됨

u  Exon 1~6: 다양한 promoter site를 포함한 59개 untranslated RNA를 encode

u  Exon 7: signal peptide와 대부분의 mature protein encode

u  Exon 8: protein의 carboxyl-terminal 부위 및 coding이 exon 9에서 끝나는 trailer peptide를 encode

n  이러한 결과 다양한 mRNA 종이 IGF-1 과 IGF-2에 존재à 이것은 유전자 발현 조절을 매우 복잡하게 하였고, 개체발생 조절 및 호르몬 조절 뿐 아니라 특정 transcript의 tissue-specific expression을 가능하게 함 

3)   IGF peptides assay 방법론

- 1957년 IGF peptides를 처음 동정한 후, 정확한 측정을 하는 것은 매우 어려운 일임이 밝혀짐.

n  Bioassay 방법이 어려운 이유

u  serum 내에 존재하는 유사물질과 IGF action을 방해물질 의해 종종 영향 받게 됨

u  더 중요한 것은 모든 assay 는 IGF binding proteins(IGFBPs)의 존재에 영향을 받게 됨(IGFBPs는 모든 biologic fluid내에 존재)

- bioassay 방법

n  stimulation of 〔35S〕sulfate incorporation(황산염결합 자극)

u  Salmon과 Daughaday에 의해 기술된 original 방법. 다양하게 변형된 방법도 사용됨

(예: Stimulation of DNA synthesis, RNA synthesis, protein synthesis, glucose uptake등)

u  단점: IGFBPs의 방해를 받게 되며, IGF-1과 IGF-2를 구별 할 수 없음

n  Radio receptor assay, Competitive protein binding assays 개발

u  장점: specific Ab를 이용해 IGF-1과 IGF-2를 정확히 구별해서 측정 가능

n  Double antibody sandwich assay방법: specific Ab 사용

u  장점: ELISA 같은 방법으로 정확도와 재현성 높음

u  단점: 여전히 IGFBPs의 문제는 어떤 IGF assay에서도 해결되지 않고 있음

예) uremic sera assay for IGF, Radio receptor assay, radioimmunoassay 모두 IGFBPs 영향 받고, Ab를 이용한 방법조차도 IGFBPs영향 받음

- 일반적으로 IGF peptides와 IGFBPs를 분리하는 가장 효율적인 방법

n  산성 환경하에서 sizing chromatography 이용

u  IGF-1, IGF-2 분자량: 7 kd Vs IGFBPs 분자량: 25 ~ 45 kd

u  단점: 비록 이 방법이 대부분의 serum sample들에서 효과, but IGFBP/IGF peptide ratio 높은(신생아, GHD, uremia 등) 상태의 cell line과 serum에서 효과 좋지 않음

- 대체적인 방법

n  IGF-1, IGF-2의 C-peptide region 같은 종합 peptide에 작용하는 Ab 이용

u  단점: 이런 Ab는 특이도는 높지만 친화도가 상대적으로 낮음

u  But, radio labeled peptide는 endogenous IGFPs에 결합하지 않는다는 장점

- 현재 IGF assay 중 가장 정확하고 효과적인 방법

n  Enzyme linked immune sorbent assay(ELISA), Immunoradiometric assay

u  sandwich assay와 유사한 방법을 사용해 IGFBPs의 간섭을 최소화 하는 방법

u  장점: Radio labeled IGF 분자를 사용하지 않음

n  Radio labeled IGF 분자: IGFBPs에 결합 가능à 이것으로 인해 IGFBPs가 높을 때 결과오류가 생길 수 있기 때문

4)   Serum Peptide level of IGF

- serum IGF-1 level 나이에 따른 변화

n  태아 serum IGF-1 level: 상대적으로 낮고, 재태 연령과 관련해 양적 상관관계가 있다.

태아 탯줄 serum IGF-1 level과 출생체중의 관계에 대한 연구 중 몇몇 연구는 상관관계가 있다고 보고, but 일부 다른 연구는 상관관계가 없다고 보고

n  신생아 serum IGF-1 level: 일반적으로 성인 level의 30~50%정도

n  유년기를 거치면서 serum 농도가 점점 증가해, 성적 성숙이 시작될 때 성인 level 도달

n  사춘기가 진행하는 동안, IGF-1 농도가 성인 보다 2~3배 농도로 상승

u  사춘기 동안 농도: 역연령(chronologic age)보다 Tenner stage(뼈 연령)와 상관관계

u  Gonadal dysgenesis가 있는 소녀: 사춘기 때 serum IGF-1 상승을 보이지 않는 것을 보아, sex steroids 생성이 사춘기 때 IGF-1 상승과 관련이 있는 것이 확실

l  Sex steroid와 간접적 관계: Sex steroids가 사춘기 때 상승하면 à GH 분비를 유도해 à IGF-1 생성에 간접적인 영향

l  Sex steroids와 직접적 관계: GHR maturation으로 인한 GHI가 있는 환자는 GH level이 감소 했음에도 불구하고 사춘기 때 serum IGF-1이 상승à 따라서 IGF-1에 sex steroids가 직접 연관되어 있을 것이라 생각됨

n  사춘기 후, 최소한 20,30대가 되면 serum IGF-1 농도는 점차 나이와 관련해 감소

u  원인: 음성 질소 평형, 몸의 근육 감소, 나이에 따른 osteoporosis 관련

u  비록 아직까지 ‘provocative 가설’ 증명되진 않았지만, 정상 연령에 따른 GH+ IGF-1 치료의 잠재적 사용에 관심

- serum IGF-2 level 나이에 따른 변화

n  신생아의 IGF-2 level 은 일반적으로 성인 level 의 50% 정도

n  하지만 1세 때, 농도가 감소하여 7~8세 때 신상아 때 수치로 서서히 되돌아 옴

n  사람의 이런 IGF-2 농도 변화: rat, mouse와는 완전히 다른 패턴

n  Rat, mouse serum IGF-2 level: fetus때 가장 높고 출생 후 점점 감소해 adult때는 거의 측정되지 않음

5)   성장 장애에서 IGF level 측정

- IGFs의 GH 의존에 대한 연구가 Salmon과 Daughaday에 의해 최초로 발표

n  Radio immunoassays의 민감도와 특이도가 발전함에 따라 IGF-1과 IGF-2의 구별도 가능해져, GH 상태에 따른 serum IGF level의 관련성에 대해서도 연구 중

u  각각의 IGF peptide를 개별적으로 측정하는 것의 장점: IGF-1 농도는 IGF-2 농도에 비해 더 GH 의존적이며, GH 분비 패턴의 변화를 밝혀내는데 유용하다.

u  하지만 Serum IGF의 농도는 역연령, 성 성숙 정도, 영양상태에 큰 영향을 받음

n  결과적으로 나이에 맞는 정상 수치를 설정하는 것이 중요

n  5살 미만의 정상 소아: IGF-1 level 매우 낮기 때문에 정상 범위와 GH deficient children의 수치가 상당부분 일치하므로 감별에 주의

- Ranke 등은 키가 5^th percentile 미만의 아이들 400명에게서 GH stimulation test 시행

n  IGF-1의 수치를 측정함으로써 GHD(Growth hormone deficiency) 진단을 대신

n  Standard provocative test를 통해 GH 결핍을 진단 받은 아이들은 매우 낮은 IGF-1 level

n  But, GH 결핍 환자와 저신장이지만 GH level 정상인 아이들à serum IGF-1 level 상당 부분 일치

n  뼈연령이 12세 이상인 아이들에 한해서만 serum IGF-1 level로 GHD와 정상 저신장 아이들 확실하게 구별 가능

- 유사하게 Rose 등은 낮은 provocative GH 또는 낮은 overnight GH 농도를 가진 아이들이 serum IGF-1농도가 낮기는 하지만 정상 GH농도를 가진 아이들과 비교했을 때 극적으로 낮지는 않다는 것을 밝힘

- Rosenfeld 등은 68명의 GHD 아이들과, 197명의 정상 신장 아이들, 44명의 정상 저신장 아이들의 IGF-1과 IGF-2를 radio immunoassay한 결과를 분석하였다.

n  GH 결핍 아이들의 18%에서만 나이에 비교해 정상 범위의 serum IGF-1 level

n  반면에, 정상 저신장 아이들은 32%에서 낮은 IGF-1 농도

n  낮은 IGF-2 level 은 GH 결핍 아동 52%에서, 정상 저신장 아동 35%에서 보임

n  결합된 IGF-1/IGF-2 assay 사용은 식별이 더 쉬우나, 소아 내분비학자들에게 일반적으로 사용되는 방법은 아님

- 연구자들은 수많은 정상이지만 저신장인 아이들에게서도 serum IGF-1 또는 IGF-2의 농도가 낮기 때문에, 어떻게 하면 이들과 GHD를 확실하게 구분할 수 있을지에 대해 고민

- 최근 Type 2 IGF receptor에 IGF-2 외에도 여러 가지 다른 분자들이 결합한다는 것이 밝혀짐

n   Receptor가 mannose-6-phothate 포함 효소와 부착하는 능력은 세포 환경으로부터 이런 효소를 제거하는 능력에도 매우 중요

6)   IGF receptors

- 1970년대 중반, IGF가 insulin receptor 붙는다는 것이 명확해져, IGF의 insulin-like activity 설명

n  이후 rat에서 insulin과 IGF 각각의 receptor 밝혀짐

n  방사성 IGF를 이용한 연구에서 적어도 2종류 이상의 IGF receptor 있음이 밝혀짐

n  고농도에서 insulin은 IGF receptor에 잘 부착되지만 나머지에서는 거의 붙지 않음

- 이런 receptor에 대한 방법론적 발전에 따라 두 가지 receptor form을 명확히 구분

- Type 1 IGF receptor:  insulin receptor 와 유사

n  2개 membrane-spanning alpha subunit 및 2개의 intracellular subunit으로 구성된 heterotetramer

n  Alpha subunit: IGF-1 용 binding site 제공

n  Beta subunit: transmembrane domain, ATP-binding site, tyrosine kinase domain(receptor의 signal transduction 기전을 담당하는 것으로 여겨짐)

n  각각의 alpha, beta heterodimer는 ligand에 하나의 분자만 부착할 수 있고, full heterotetrameric receptor는 1mole의 ligand 부착 가능

n  Type 1 IGF receptor가 흔히 “IGF-1 receptor”라 불리지만, 실제 이 receptor는 IGF-1, IGF-2 모두가 높은 정도로 부착가능하며, 이들은 모두 tyrosine kinase를 활성 가능

n  Type 1 receptor 대한 insulin의 친화도는 일반적으로 100배 약하기 때문에 insulin에서 흔히 보이는 mitogenic effect는 상대적으로 작음

n  Ullrich 등은 인간 태반으로부터 복제된 cDNA에서 human type 1 IGF receptor의 1차적인 구조를 밝혀냄

n  성숙형 peptide는 1337개의 아미노산으로 구성(152kd)

n  번역된 alpha-beta heterodimer는 구호 707~710번 위치에서 Arg-Lys-Arg-Arg 순서로 잘리며, 이때 Beta subunit은 지용성 transmembrane domain이자 intracellular tyrosine kinase domain, ATP-binding site 임

n  Insulin과 IGF-1 receptor 모두 동일한 protein에서 유래한 것으로 보이지만

n  Type 1 IGF receptor는 15번 염색체에서, Insulin receptor는 19번 염색체의 gene으로부터 encoding 됨

n  Type 1 IGF receptor는 모든 종류의 세포에서 IGF의 활성을 조절하며, 이런 역할은 다양하며 조직에 특이적(tissue specific)임

- 일반적으로, IGF receptor의 모든 효과는 tyrosine kinase 활성 및 기질의 인산화(특정 cellular pathway를 활성 시켜 다양한 생물학적 기능을 일으키는)로 조절 되다고 여겨짐

n  이런 효과들에는 다음과 같은 것이 있음

n  Cell cycle machinery의 활성 통한 세포 성장 촉진

n  Bcl family로의 효과에 의한 Cell survival 유지(apoptosis 예방)

n  세포 분화의 촉진

-IGF receptor 의해 인산화된 기질은 Insulin receptor 기질의 family를 포함(특히 IRS-1, IRS-2) 

à이 2개 gene을 knockout 시킨 쥐 실험 해보니 성장이 저하되고, insulin 저항성 가짐

n  다른 IRS 분자는 IGF 활성을 조절하는데 negative feedback으로 작용

n  게다가 다른 여러 신호 분자들도 IGF receptor 활성에 반응

n  그래서 cancer therapy로 IGF-1 receptor를 막는 것이 제안(초기 임상 연구에서는 가능성을 보여줌)

- 특히 선충류에서 IGF-1/insulin receptor의 prototype 분자(Daf2로 알려진)는 장수와 연관

à Daf2의 mutation 있는 경우에 선충이 더 오래 생존함

n  선충류에서의 이런 수명 연장은 또한 GH-IGF system의 다른 요소들에서도 보여지며

n  파리나 쥐 등의 다른 동물에서도 그러하다는 것이 알려짐

n  그러나, IGF-1/insulin receptor와 인간의 장수의 연관성은 명확하지 않음

- Type 2 IGF-receptor는 insulin이나 type 1 IGF receptor와 구조적 유사성이 없음

n  Sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis를 통해, type 2 IGF receptor는 nonreducing condition에서는 220kd, reduction 후에는 250kd를 가지는 monomeric protein으로 밝혀짐

n  복제된 사람의 type 2 R는 271kd의 분자량을 가지며, 긴 extracellular domain 가짐

n  이 receptor는 intrinsic tyrosine kinase domain이나 다른 인식할 수 있는 어떠한 signal transduction 기전도 갖지 않음

n  Type 2 IGF-receptor는 CIM6P(cation-independent mannose-6-phosphate) receptor와 동일한 물질임 밝혀짐

n  CIM6P receptor: 다양한 acid hydrolase와 다른 mannosyslated protein의 intracellular lysosomal targeting에서 발현된 protein

n  이런 receptor 대부분은 intracellular membrane에 위치하며, plasma membrane와 평행상태 유지

n  왜 이런 receptor가 IGF-2와 mannose-6-phosphate-containning lysosomal enzyme에 붙는지는 아직 잘 모름

n  Type 1 IGF-receptor(IGF 1, 2와 모두 잘 붙고, insulin은 100배 낮은 정도로 붙는)와 다르게, type 2 receptor는 오직 IGF-2와만 잘 붙음(IGF-1은 적게라도 결합하지만 insulin은 전혀 결합하지 않음)

n  IGF-2 와 mannose-6-phosphate의 binding site는 receptor의 다른 부위에 결합

n  그럼에도 두 종류의 ligand는 receptor binding에 대해 서로 상호적인 inhibitory effectsà lysosomal enzyme을 분류하는 데 있어서 IGF-2의 잠재적인 효과 의미

- 대부분의 연구 의하면 IGF-1, 2의 mitogenic하고 metabolic한 활성이 type 1 IGF receptor의 tyrosine kinase signal transduction 기전에 의해 매개된다고 알려짐

n  Conover, Furlanetto 등에 의하면 type 1 IGF receptor의 IGF-1 binding site에 monoclonal Ab를 위치하자 IGF-1, 2의 thymidine incorporation 및 세포분화를 자극하는 능력이 억제됨

n  유사하게, 다른 여러 그룹의 연구에 따르면 IGF-2 가 type 2 IGF/mannose-6-phosphate 에 붙게 할 수 있는 polyclonal Ab는 IGF-2의 활동을 막지 못함

- Type 1 IGF receptor의 IGF-2의 전통적인 IGF 활동을 매개하는 데 있어서의 역할에 대한 더 직접적인 증거는 IGF-2 analogue를 receptor 기능의 probe로 사용하는 데서 알 수 있음.